na incapacidade da associação em reduzir a espessura de placas ateromatosas nas artérias dos pacientes, que se mostraram até mesmo mais grossas naqueles que tomaram Vytorin em lugar da estatina isolada.

Apesar de contarem com o apoio de organizações de prestígio, como American Heart Institute (AHA) e American College of Cardiology (ACC), ambas financeiramente apoiadas pelas duas farmas, e que consideram os resultados inconclusivos face ao número reduzido de participantes, há sérias implicações a considerar. Uma delas, argumento de ações indenizatórias em diversos estados norte-americanos, questiona a ética das empresas no tocante à comercialização, por salgados US$ 3 dólares/comprimido, de um produto sabidamente não mais eficaz do que a tradicional sinvastatina, agora oferecida a preços na casa dos centavos.





Maquiagem - Não é demais lembrar ser a sinvastatina, sob o nome Zocor, um blockbuster, que rendeu bilhões à Merck até a caducidade da sua patente nos EUA, em junho de 2006, é agora encontrada no mercado em múltiplas especialidades, inclusive genéricas. Há quem acuse a Merck – e estes com certeza se sentem fortalecidos com as más novas – de ter desenvolvido o Vytorin como uma espécie de maquiagem, bem no estilo das tupiniquins nos tempos do “plano cruzado”, com o intuito de estender a rentabilidade do Zocor, agora travestido de Vytorin, por mais uma década.

Maldades à parte, se o objetivo da terapia for o de reduzir as taxas plasmáticas de colesterol, a associação de inibidores de síntese de colesterol, como estatinas, com um inibidor de absorção de colesterol exógeno (intestinal), como ezetimiba, comercializada como especialidade pela Shering-Plough desde 2004, sob o nome Zetia, não é irracional. Caracterizam-se os requisitos que a justificam, incluindo, o emprego de dois agentes que atuam por mecanismos distintos, propiciando alta eficiência e possibilidade de se manter regimes terapêuticos com doses menores de estatinas. Assim, a associação seria mais indicada para pacientes intolerantes a estatinas, seja pela ocorrência de dores musculares, seja em razão de efeitos hepáticos.

Bilhete de loteria - Lembrando que cerca da metade das vítimas de infartos de miocárdio possuem níveis normais de LDL no plasma, a verdadeira questão não está realmente na comparação de eficácias de fármacos quanto à capacidade de reduzir taxas de colesterol no sangue e sim se esta eficácia tem realmente algo a ver com a prevenção da ocorrência de acidentes cardiovasculares. Para começar, retornemos um pouco no tempo para reavaliar os resultados de ensaios clínicos patrocinados pela Pfizer para sua estatina Lipitor (atorvastatina), e que tem servido de base para campanha publicitária diretamente dirigida ao consumidor norte-americano. O anúncio afirma ser o fármaco capaz de reduzir o risco de ocorrência de infartos de miocárdio em 36% de pacientes predispostos a sofrer tais acidentes. A afirmativa otimista é acompanhada de um asterisco que remete o leitor a um texto em letras pequenas, na base da página, explicando que a taxa de 36% foi calculada com base na observação de que apenas 2% dos indivíduos que tomaram Lipitor sofreram ataque cardíaco e o porcentual cresceu para 3% entre os que receberam placebos.

Em outras palavras, o ensaio clínico, com três anos e meio de duração, revelou que a cada 100 indivíduos ensaiados, dois sofreram infartos enquanto tomavam atorvastatina e três tiveram o mesmo azar enquanto tomavam drágeas de amido açucarado. Seria necessário que 100 indivíduos tomassem a estatina ao longo de três anos e meio para que um deles consiga escapar do infarto. Os demais 99 presumivelmente não teriam benefício algum da terapia.

Este tipo de dado estatístico perturbador, conhecido pela sigla NNT (number needed to treat), equivale ao número de pacientes que precisam ser tratados para se evitar uma ocorrência da doença em um único individuo, e corresponde a 100 no caso da atorvastatina, para pacientes de risco. Para indivíduos que não sofreram acidentes cardiovasculares prévios, o índice é ainda menor (ver tabela). A título de comparação, o NNT da heparina de baixo peso molecular, usada para prevenir tromboembolismo é 14 e o de antibióticos empregados no controle de infecções gástricas por Helicobacter pilori, agente etiológico de úlceras pépticas, é 1,1.





Mecanismo de ação – Apesar das evidências, não é fácil encontrar especialistas em doenças cardiovasculares dispostos a questionar a importância da redução das taxas de LDL na prevenção da aterosclerose e, em decorrência, de infartos cardíacos. E o mesmo se aplica às terapias de longo prazo com estatinas que, afinal, apesar dos elevados índices de NNT, mostram, além da capacidade hipocolesterolêmica, eficácia na prevenção de doenças cardiovasculares em indivíduos previamente vitimados. Cabe lembrar que a ezetimiba reduz taxas de colesterol tanto ou mais que as estatinas, mas não trás, como verificado no ensaio Enhance, nenhum benefício adicional.

Com base nestas considerações, há pesquisadores, como James Liao, da Faculdade de Medicina da Universidade Harvard (Boston, Ma), dispostos a questionar a inibição da biossíntese hepática de colesterol como único ou mesmo principal mecanismo da ação terapêutica das estatinas.

Resultado de cerca de dez anos de estudos, Liao propõe que estatinas, ao inibirem a 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase), enzima responsável pela conversão de HMG-CoA em ácido mevalônico, reduzem também a biossíntese de outros membros da cadeia sintética do colesterol, incluindo isoprenóides, como pirofosfato de farnesila (FPP) e pirofosfato de geranilgeranila (GGPP). Ambos exercem papel na ativação de trifosfoguanilatases (GTPases), em particular Rho-GTPase, que, por sua vez, ativa a Rho-quinase. Esta última, ativada, media mecanismos bioquímicos redutores de presença da sintase endotelial de óxido nítrico (eNOS) na parede interna dos vasos. São consideradas duas formas de regulação negativa da Rho quinase (vulgo Rock) sobre a enzima responsável pela síntese de óxido nítrico: (1) fosforilação desativante da eNOS e (2) instabilização do mRNA responsável pela expressão da enzima (ver esquema). Não é segredo o papel fundamental do óxido nítrico (NO), gerado pela eNOS, como vasodilatador e inibidor de agregação plaquetária, sendo, portanto, o estímulo de sua síntese a convincente explicação para os efeitos cardiovasculares das estatinas.

A nova proposta de mecanismo de ação deste grupo de fármacos não invalida o mecanismo cardioprotetor do rebaixamento das taxas de LDL, pois a presença deste na circulação, seja na forma natural, seja oxidada, também é considerada fator de inibição da eNOS, ao lado de outros malfeitores, como ânions radicalares superóxido e citoquinas (fator de necrose tumoral, TNF-a).

Outro aspecto animador das novas pesquisas com estatinas está na descoberta de seu poder estimulante sobre o ativador tecidual de plasminogênio, t-PA, enzima capaz de dissolver coágulos, abrindo possibilidades para a classe de fármacos entre futuros fibrinolíticos. Foi ainda determinado em camundongos que estatinas, mais uma vez por elevaram a concentração vascular de óxido nítrico, favorecem a circulação de sangue no cérebro. Este poder neuroprotetor as torna candidatas a potenciadores de fármacos psicoativos.