2006, ano em que esta indústria de médio porte foi adquirida pela Abbott, por US$ 3,7 bilhões. A Kos não só foi pioneira no desenvolvimento de niacina de liberação retardada, como inovou ao obter a aprovação da primeira associação entre niacina e uma estatina, no caso lovastatina, em 2001 (Advicor). Ao incorporar a Kos, a Abbott beneficiou-se não apenas do know-how relativo ao Advicor como também de P&D relativo à associação niacina+sinvastatina, já então em estágio avançado.

Indesejável rubor - Inicialmente denominada MK-0524, o Cordaptive associa a familiar niacina, também conhecida por ácido nicotínico, vitamina B3 e vitamina PP, antilipêmico empregado desde 1955, com laropiprant, molécula originalmente desenvolvida, testada e abandonada pela Merck no papel de antiasmático no início da década, para atuar como bloqueador seletivo de receptores de prostaglandinas do tipo D2. A lógica é simples: niacina, o único agente terapêutico capaz de, ao mesmo tempo, rebaixar as taxas plasmáticas de LDL e triglicérides e elevar significativamente as de HDL, o colesterol “bom”, só funciona em doses relativamente elevadas, de 1 a 2 g diárias. Nestas quantidades também provoca efeitos colaterais, incluindo distúrbios gastrintestinais, cefaléia e, principalmente, intenso rubor facial acompanhado de coceiras.

Convencidos de que o flushing, como é habitualmente chamado esse quadro dermatológico, decorre de vasodilatação causada por estímulo de receptores de prostaglandinas localizados na parede de capilares próximos à pele, os pesquisadores da subsidiária canadense da Merck selecionaram o laropiprant (Figura 1) como bloqueador destes receptores, e, portanto, capaz de atenuar a manifestação.

Decepção - A racionalidade da nova combinação não foi, contudo, suficiente para produzir bons resultados. Dados extraídos de ensaios clínicos apresentados em encontro do American College of Cardiology, realizado em Chicago em 31 de março passado indicaram que enquanto 78% dos pacientes que tomaram niacina não-combinada apresentaram sintomas de flushing, o número de pacientes vítimas do efeito caiu para 53% com o emprego do Cordaptive. Aparentemente positivos, tais números perdem importância se for considerada a quantidade de pacientes levados a abandonar a terapia por causa do flushing: 12% para os tratados com niacina isolada contra 7% dos medicados com a associação. O quadro é ainda menos animador se levado em conta que o ensaio clínico Seacoast, realizado em 640 indivíduos com o concorrente Simtor, da Abbott, resultou no abandono da terapia por apenas 6% dos participantes, todos dislipidêmicos. Neste caso, a associação proporcionou 12% de redução nas taxas de LDL ao lado de 21% de acréscimo na concentração plasmática de HDL, enquanto a estatina propiciou alterações mais discretas, de -7% e +8%, respectivamente.

Neste ensaio, no qual os pacientes receberam combinações de 1.000 mg de niacina associadas a 20 mg de sinvastatina ou apenas 20 mg de sinvastatina, os resultados foram significativamente melhores nos que foram tratados com a associação em lugar da sinvastatina isolada.

Prostaglandinas – Para a rejeição do Cordaptive pode ter pesado o risco de aprovar o emprego de um antagonista de prostaglandinas pouco estudado, incapaz de demonstrar ausência de efeitos colaterais de longo prazo, tais como os efeitos cardiovasculares detectados no uso prolongado de outros antiprostaglandínicos, a exemplo da rofecoxiba (Vioxx), retirada do mercado pela própria Merck em 2004. Não custa lembrar que o flushing deixa de se manifestar naturalmente em alguns pacientes após algumas semanas de terapia. Não menos relevante à rejeição do laropiprant é a precaução adotada por muitos médicos atualmente que recomendam a pacientes aos quais receitam niacina que tomem um comprimido infantil de ácido acetilsalicílico, inibidor de síntese de prostaglandina reconhecido como relativamente inofensivo, cerca de 30 minutos antes da dose diária do antilipêmico.

Voltando à Abbott, face ao ocorrido com o Cordaptive, a empresa provavelmente desistirá, por ora, do projeto de desenvolver associação similar à da Merck. Em contrapartida, deverá expandir seus tentáculos no mercado dos agentes antilipidêmicos, no qual, até a aquisição da Kos, atuava discretamente com seu fenofibrato (Tricor), adquirido da Solvay. Para tanto, acelera o desenvolvimento, hoje em estágio clínico III, da associação ABT-335, combinando fenofibrato com rosuvastatina (Crestor), a estatina da britânica AstraZeneca.

Terapia genética na batalha do colesterol

Há duas estratégias básicas em terapia genética. Uma consiste em incorporar aos cromossomos do paciente o DNA responsável pela codificação de alguma proteína ausente ou defeituosa. A outra tem por objetivo modificar a produção de determinada proteína, geralmente por interferência com RNA mensageiro, aquele que transporta o código genético para os ribossomos, local da síntese protéica. Ambas as estratégias têm potencial para modificar taxas plasmáticas de lipoproteínas e colesterol e, em decorrência, reduzir o risco de estreitamentos e oclusões vasculares.

Thomas Quertermous e equipe de pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade Stanford (Palo Alto, CA) estão entre os que se dedicaram à segunda opção estratégica em virtude do isolamento de um gene responsável pela regulação da síntese de lipoproteínas de alta densidade, o famigerado HDL, cuja concentração, quando elevada, reduz o risco de doenças cardiovasculares.

O gene, identificado em 2000, codifica uma lipase endotelial, produzida em diversos tecidos. Em trabalho publicado em 2003 no Journal of Clinical Investigation, Quertermous e equipe publicaram trabalho estabelecendo relação inversa entre a quantidade de enzima produzida, e a quantidade de HDL no plasma. Trabalhando com dois grupos de camundongos transgênicos – um produzindo maiores quantidades de enzima em virtude da incorporação do gene da lipase endotelial humana ao seu genoma; o segundo com o mesmo gene desligado –, os pesquisadores observaram que níveis de HDL caíram 19% no primeiro grupo e subiram 57% no segundo grupo. Os próximos passos do projeto incluem a tentativa de correlacionar a ausência da enzima com uma redução na prevalência de doenças cardiovasculares, primeiro em camundongos e, bem mais à frente, em seres humanos.

Mina de ouro – Outro gene associado ao controle da concentração plasmática de HDL-colesterol é o VNN1 (“molécula não-inflamatória vanina-1”), responsável pela expressão da enzima panteteinase. Esta, por sua vez, participa da síntese da cisteamina, aminotiol produzido na degradação do aminoácido cisteína, dotado de propriedades antioxidantes por prevenir a peroxidação de lípidios.

A pesquisa indica que elevações em concentrações intracelulares de mRNA correspondente ao VNN1 correlacionam-se a aumentos nas concentrações de HDL no plasma, sendo, contudo, também associadas a variações nos níveis de triglicerídios e aos diâmetros de apolipoproteínas A1, A2 e de lipoproteínas de baixa densidade (LDL).

A descoberta do gene VNN1, relatada em 2007 por pesquisadores da Southwest Foundation for Biomedical Research (San Antonio, TX), é parte de amplo projeto de pesquisa – “mina de ouro em descobertas genéticas”, segundo os autores – objetivando a identificação de genes denominados “cis”, cuja expressão é autocontrolada pela ocorrência de variações em seqüências de nucleotídios, geralmente localizados em seus segmentos “promotores”. A técnica deverá permitir varredura facilitada dos cerca de 25 mil genes encontrados no genoma humano, estabelecendo quais se correlacionam com doenças ainda sem curas satisfatórias. Os pesquisadores informaram ter identificado 60 genes que afetam concentrações de HDL no sangue (cinco dos quais a jusante do gene VNN1) e aproximadamente uma centena de genes associados à manifestação de diabetes. Independentemente do potencial de terapia genética das descobertas, é certo que a compreensão do papel das proteínas expressas por esses genes em processos patológicos deverá produzir novos alvos também para fármacos convencionais.

AntimicroRNA – Uma terceira estratégia em terapia genética também está, em parte, voltada para o controle de lipoproteínas plasmáticas e consiste na inibição funcional do microRNA. Descoberto em 1993, o miRNA, como é conhecido, consiste de cadeias simples, com 21 a 23 nucleotídios, que têm como função regular negativamente a expressão do RNA mensageiro (Figura 2). Desta forma limita a produção protéica de células. Estima-se a existência de 50 mil miRNAs distintos no interior de uma célula de mamífero.

A injeção de cadeias antimiRNA em células tem, portanto, função diversa à da mais conhecida terapia por interferência de RNA, RNAi. Ao contrário desta última, projetada para silenciar genes ao destruir seu respectivo mRNA, o antimiRNA, ao inativar determinado miRNA, permite o estímulo à determinada expressão genética.

Com este objetivo, a Santaris Pharma A/S, Horsholm, Dinamarca, anunciou o desenvolvimento de uma cadeia de antimiRNA especificamente projetada para antagonizar miR-122, microRNA cuja responsabilidade inclui o controle da expressão de nada menos que 450 genes distintos, entre os quais cerca de uma centena envolvida no metabolismo de colesterol e lipoproteínas. A injeção do agente em camundongos reduziu as taxas de colesterol plasmático em 35%. E, ao contrário do que ocorre com RNAs interferentes, nos quais a travessia de membranas e o acesso ao citoplasma celular requerem emprego de transportadores, como lipossomos, a administração do antimiR pode ser feita diretamente, conseqüência de sua maior estabilidade química.

A inibição do miR-122, encontrado exclusivamente em células hepáticas, também tem aplicações antivirais. Pesquisadores relataram, embora ainda sem explicar, a incapacidade do vírus da hepatite C de replicar em hepatócitos que não contenham o microRNA ativo.

Esperanças na heparina oral

Os recentes episódios de alergia ou até mesmo de morte de pacientes submetidos a tratamentos com heparina intravenosa (Bio&Farma, QD-471) poderá determinar o declínio do emprego da heparina injetável e dar alento às pesquisas de formas de administração oral do tradicional anticoagulante. Na verdade, reações à heparina são tão antigas quanto a sua descoberta acidental pelo jovem ex-mineiro e segundanista de medicina na Universidade Johns Hopkins (Baltimore, MD), Jay McLean, em 1916. O anticoagulante, hoje extraído de pulmão bovino ou intestino porcino, só chegou às salas cirúrgicas no início dos anos 30 por causa da inexistência, até então, de técnicas de purificação que tornassem possível a injeção de preparados extraídos de animais.

Descartada a priori, por causa da impossibilidade de absorção gastrintestinal de molécula de dimensões tão elevadas e, ainda por cima, repleta de cargas iônicas, sem falar da probabilidade de hidrólise em virtude da acidez gástrica, a administração oral da heparina natural (não-fracionada, UFH) poderá se tornar realidade.

A Emisphere Technologies, Inc. (Cedar Knolls, NJ) parece otimista com relação aos resultados de ensaios clínicos realizados com um conjugado de heparina não-fracionada com moléculas transportadoras de baixo peso molecular, tipicamente 200 a 400 Da, a exemplo do caprilato de N-[8-(2-hidroxibenzoil) amino]sódico, conhecido pelo acrônimo SNAC, em inglês (Figura 3). De acordo com a empresa, que também investe na administração oral de insulina e hGH (Bio&Farma, QD-472), o transportador forma ligações fracas, não-covalentes, com a heparina, formando um complexo suficientemente lipofílico para permitir a travessia da membrana intestinal. Por causa da fraqueza das ligações, o complexo se desfaz pela simples diluição do biofármaco, ao alcançar a circulação. Ensaios preliminares indicam que a concentração de heparina administrada por via oral atinge doses terapêuticas no plasma, sendo capaz de reduzir a incidência de trombose venosa em modelos animais.