Regulamentados nos Estados Unidos em 1984 e no Brasil a partir de 1999, fármacos genéricos pipocam no mercado quase que no dia seguinte ao do vencimento das patentes dos chamados fármacos de referência, aqueles introduzidos pelas indústrias farmacêuticas (farmas) responsáveis pelo seu desenvolvimento e licenciamento original. Nos EUA, especialidades genéricas atualmente aparecem em 65% do total de receitas aviadas, equivalendo, contudo, a apenas 20% do montante gasto em especialidades vendidas sob receita médica. No Brasil, especialidades com tarjas amarelas já estão presentes em 93 categorias terapêuticas, incluindo os ansiados anticoncepcionais orais, autorizados no ano passado.

Sucedâneos - Poder-se-ia esperar uma onda de lançamentos de biogenéricos nesta primeira década do século XXI, período em que já caducaram diversas patentes de blockbusters pertencentes à primeira geração de fármacos originados de processos biotecnológicos, essencialmente aqueles produzidos por recombinação de DNA e/ou em culturas de células animais ou de microrganismos, a partir de meados dos anos 80 (ver tabela).

Entretanto, quase não há biogenéricos no mercado mundial. Os poucos existentes, obtiveram registro fora dos Estados Unidos e Europa e talvez não devam ser encarados como tais na acepção em que o termo é empregado para fármacos genéricos convencionais. Enquanto estes últimos se baseiam em pequenas moléculas, cujas estruturas, configurações, concentrações, pureza e comportamento clínico podem ser claramente estabelecidos e copiados, biofármacos são em geral constituídos de volumosas moléculas de proteínas – mais de uma em muitos casos –, cujas estruturas e conformações são difíceis de replicar. Duplicatas de proteínas provavelmente só seriam possíveis com o emprego de processos de produção idênticos, algo impossível de se concretizar do ponto de vista prático ou legal.

Nessa diferença entre genéricos e biogenéricos reside a raiz do problema. A vantagem dos fármacos genéricos sobre os produtos originais é que, demonstrada a bioequivalência, os primeiros ficam dispensados por agências reguladoras de repetir os custosos e prolongados ensaios clínicos e toxicológicos exigidos no licenciamento dos últimos. Boa parte da competitividade dos genéricos resulta justamente na redução de custos propiciada por essa simplificação. Quando se trata de biogenéricos, as agências fiscalizadoras, FDA e EMEA em particular (EMEA corresponde a European Medicines Agency, sediada em Londres, Inglaterra), ainda não dispõem de legislações e, portanto, de autoridade, para simplificar o licenciamento desses preparados. Órgãos reguladores sequer admitem o termo “biogenérico”, preferem recorrer a nomes como “follow-on biologics” ou “biosimilars”, nos EUA e Europa, respectivamente. Também adequado seria o termo “sucedâneo”, inscrito em nossos melhores dicionários como medicamento que pode substituir outro, por possuir aproximadamente as mesmas propriedades ou produzir efeitos similares.

Hormônio pioneiro - Assim, ao tentar licenciar produtos de origem biológica nos EUA e em países da comunidade européia sob a legislação aprovada para fármacos genéricos, fabricantes de medicamentos vêm tendo seus pleitos recusados, sendo obrigados a seguir o custoso processo de licenciamento convencional. Parece ser este o caso do Omnitrope, hormônio de crescimento humano recombinante (rhGH) produzido pela Sandoz, do grupo Novartis, com base no Genotropin, da Pfizer. O produto se tornou pioneiro entre os biossimilares, ao obter aprovação da Administração de Produtos Terapêuticos da Austrália, em outubro de 2004, da EMEA, em abril de 2006 e, finalmente, da FDA, em 30 de maio do mesmo ano.

Para obter a condição de sucedâneo para o Omnitrope, a Sandoz constituiu parceria com a Momenta Pharmaceuticals (Cambridge, MA), fundada em 2001 por dois cientistas de origem indiana. Ao contrário da maioria dos especialistas, descrentes da possibilidade de se produzir clones de biofármacos, a Momenta acena com o desenvolvimento de técnicas analíticas capazes de montar e comprovar a formação de estruturas de biofármacos com grau de precisão equivalente ao possível com moléculas menores. O principal desafio, segundo a empresa, está na caracterização das assim chamadas modificações translacionais sofridas por proteínas, particularmente processos de glicosilação (incorporação de moléculas de carboidratos) e fosforilação (reações de esterificação com fosfato).

Analítica hi-tech - Detentora de tecnologia analítica desenvolvida por seus cientistas no Massachusetts Institute of Technology, MIT, a Momenta defende o uso de técnicas como ressonância de spin eletrônico (ESR), voltametria cíclica (CV), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e ressonância plasmônica de superfície (SPR), ao lado de recursos avançados, como cromatografia líquida bidimensional, cujas frações podem alimentar diretamente detetores baseados em espectrometria de massa e ressonância magnética nuclear, operando em freqüências já próximas de 1 GHz.

Outros candidatos também enfrentam dificuldades para aprovação. A Insmed (Richmond, VA) vem tentando aprovar, na FDA, o licenciamento de sucedâneo do Neupogen (filgrastima), estimulante de colônias de granulócitos recombinantes (G-CSF) usado para elevar a quantidade de células brancas no sangue, produzido pela Amgen (Thousand Oaks, CA), nada menos que a maior biofarma do mundo. Poucos confiam no êxito da empreitada da Insmed, que, é bem provável, será obrigada a investir nos mesmos ensaios clínicos exigidos do biofármaco original, em particular no que concerne à demonstração de ausência de imunogenicidade de seu produto. Só este último item deverá consumir recursos, considerados modestos, na faixa de US$ 30 a 40 milhões. A lista de sucedâneos já licenciados nos EUA, sem os benefícios da generificação, incluem o GlucaGen (glucagon recombinante), Hylenex, Hydase e Amphadase (hialuronidases) e Fortical (calcitonina de salmão recombinante).

Enquanto não conseguem vencer os obstáculos para o licenciamento de seus produtos na Europa Ocidental e nos Estados Unidos, muitas farmas aproveitam normas mais elásticas encontradas em países do Leste Europeu, Extremo e Médio Oriente e América do Sul para comercializar seus “biogenéricos”.

É o caso da gigantesca Teva (Petach Tikva, Israel), que produz hGH, interferon alfa-2b e G-CSF para consumo em diversos países na antiga Sicor (Vilnius, Lituânia), absorvida em 2004. A Dragon Pharmaceutical (Vancouver, Canadá) produz eritropoetina recombinante (EPO) em instalações de Nanjing, China, comercializando-a em nove países, inclusive no Brasil, desde 2003, por meio da distribuidora Itaca Laboratórios (Rio de Janeiro-RJ), sob o nome Hemotin.

Prós e contras - Há riscos no emprego desses biossimilares? A resposta pode ser sim ou não e, o mais apropriado, talvez. O exemplo negativo provém do Eprex, epoetina alfa (eritropoetina sintética) produzida pela Ortho Biotech (Bridgewater, NJ), do grupo Janssen-Cilag. Em 2003, a empresa foi intimada pela EMEA a remover proteínas humanas – albumina sérica, para ser exato –, usadas como estabilizador na formulação do Eprex. O fabricante decidiu então substituir o produto vetado por sorbitol 80, derivado carboídrico sintético rico em funções alcoólicas, prevenindo, desta forma, a contaminação do produto com albumina, com risco de conter príons causadores de aids ou da doença de Creutzfeldt-Jacob.

A alta concentração de sorbitol se mostrou, contudo, uma solução infeliz, ao induzir a formação de micelas (agregados moleculares) que, por sua vez, ao complexarem com moléculas de eritropoetina, originaram complexos capazes de disparar reações imunológicas no paciente. Os combinados micelares não só inativaram a eritropetina presente na especialidade como também neutralizaram eritropoetina natural, existente no sangue do paciente. Estimou-se que, em decorrência da administração do Eprex modificado, cerca de 250 pacientes, vítimas de insuficiência renal crônica, caíram vítimas de aplasia eritrocítica pura (PRCA, em inglês), forma extrema de anemia, controlada somente com freqüentes transfusões sanguíneas.

Por falar na Ortho Biotech, a empresa acaba de determinar, em 5 de agosto último, o recall voluntário de lote contendo cerca de 44 mil frascos de Procrit, outra epoetina de sua linha de produtos biotecnológicos. A causa alegada foi um pequeno defeito de fabricação nos frascos.

Virando a moeda risco/não-risco, temos um exemplo significativo, capaz de abalar o dogma da impossibilidade de se obter biofármacos idênticos, salvo utilizando-se processos de produção iguais. Existem cinco produtores de somatrofina (hGH) na Europa. Fabricantes nórdicos, como Pharmacia e Ferring, partem de culturas convencionais de Escherichia coli para expressar a proteína; as concorrentes Eli Lilly e a Novo utilizam cepas especiais, otimizadas, do mesmo microrganismo, enquanto a suíça Serono emprega culturas de células de camundongo modificadas. A saber, as somatrofinas resultantes contêm os mesmos 191 aminoácidos, na mesma seqüência, e produzem efeitos terapêuticos idênticos.

Obsolescência – Fabricantes de biogenéricos, admita-se ou não tal denominação, não terão vida fácil nos mercados de primeiro mundo. Além da batalha do licenciamento, terão pela frente centenas de intermináveis ações judiciais, acusando-as de desrespeito a patentes de processos industriais e “trade secrets”. E ao saírem, se saírem, vencedoras nessas contendas, enfrentarão uma batalha ainda maior, contra a obsolescência dos produtos recém-licenciados. Parece provável que as vendas de biogenéricos serão profundamente afetadas pela disponibilidade de similares aperfeiçoados – os, assim chamados, biofármacos de segunda geração –, a exemplo da darbepoetina alfa (Aranesp, Amgen), dos interferons alfa associados a polietilenoglicol, Pegasys (Roche) ou PegIntron (Schering) e ainda da pegfilgrastima (Neulasta, Amgen) com desempenhos superiores aos de seus antecessores. Naturalmente, esses produtos também acabarão, cedo ou tarde, nos reatores dos fabricantes de biogenéricos.