solubilidade em água. Uma solução para as limitações do fármaco surgiu em meados da década de 90, com a introdução do valaciclovir (Valtrex, GSK), pró-fármaco obtido por esterificação do aciclovir com o aminoácido L-valina. O derivado apresenta biodisponibilidade e meia-vida estendidas para 55% e 70 horas, respectivamente. O anel ciclopropano do novo pró-fármaco experimental, por sua vez, confere estabilidade química ainda maior, com meia-vida estimada em 300 horas (Ver figura).

A notável resistência hidrolítica do derivado recém-sintetizado, observada tanto no pH ácido do estômago quanto no meio alcalino intestinal, é atribuída pelos autores à hiperconjugação do grupo ciclopropila, assemelhando-se, nesta particularidade, a um grupo vinila na capacidade de propagar elétrons p da cadeia, formando uma nuvem eletrônica protetora.

Com sua elevada estabilidade química, o derivado ciclopropânico de aciclovir poderá se mostrar apropriado ao tratamento de queratite por Herpes simplex, principal causa de cegueira nos Estados Unidos. Tanto o aciclovir quanto o valaciclovir são inadequados para esta aplicação, o primeiro pela baixa permeabilidade na córnea e o segundo por apresentar baixa estabilidade em soluções aquosas tamponadas de uso oftálmico.

Hiperativos sem vício - Outro pró-fármaco promete solucionar algumas das limitações do uso da dexanfetamina no controle do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD, em inglês). Aprovado nos Estados Unidos para crianças de seis a doze anos (julho de 2007) e para adultos (abril de 2008), o dimesilato de lisdexanfetamina (Vyvanse, Shire) permite, ao contrário da dexanfetamina, a administração de somente uma dose diária do estimulante, com o mérito adicional de ser o primeiro com essa capacidade entre os estimulantes anti-ADHD disponíveis.

Outra vantagem do pró-fármaco, amida formada pelo aminoácido L-lisina e D-anfetamina (Ver figura), é a menor probabilidade de uso abusivo, uma vez que a lisdexanfetamina, por sofrer hidrólise lenta no plasma, não produz os efeitos psicoestimulantes intensos característicos do psicofármaco livre.

O laboratório Shire, responsável pela comercialização de diversas especialidades usadas no tratamento do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, aguarda a aprovação pela FDA de outra especialidade dedicada ao controle da disfunção. Trata-se de formulação de liberação retardada de guanfacina, tradicional anti-hipertensivo da classe dos agonistas de receptores adrenérgicos pré-sinápticos alfa-2a, encontrados no sistema nervoso central. O novo produto, que deverá chegar ao mercado norte-americano sob o nome Intuniv ainda na primeira metade de 2009, não apresenta efeitos estimulantes, podendo ser adquirido sem as formalidades exigidas na aquisição de psicotrópicos controlados.

A Advanced Cell Technology, empresa biotecnológica sediada em Worcester, MA, anunciou em agosto passado o desenvolvimento de um processo capaz de gerar quantidades ilimitadas de hemácias, as células vermelhas do sangue. Para aquele que é considerado o desafio centenário da medicina, conseguir sangue para transfusões, a notícia é alvissareira, não fossem as hemácias originadas de células-tronco embrionárias, justamente aquelas cuja utilização médica vem criando inflamadas polêmicas em todo o mundo.

Os pesquisadores da ACT, contando com a participação de pesquisadores da Universidade de Illinois, em Chicago, e da Clínica Mayo (Rochester, MN), partiram de quatro linhagens de células-tronco, permitindo a produção de 10 a 100 bilhões de células sanguíneas – em sua maior parte maduras (65%) e funcionalmente capazes de transportar oxigênio – em uma única placa de seis poços. O trabalho, publicado na revista Blood Online (http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/blood-2008-05-157198v1), é o primeiro a descrever a produção de tal volume de células, transformando-se em marco histórico na criação de células clinicamente importantes obtidas de células-tronco.

A produção de hemácias originadas de células-tronco embrionárias, consideradas as mais versáteis para reproduzir qualquer tipo de célula especializada, é particularmente promissora pelo fato de hemácias serem destituídas de núcleos e, portanto, menos sujeitas a provocar reações imunogênicas com mediação de DNA. Pesquisadores prevêem produções em larga escala, nas chamadas “pharms” (fazendas de medicamentos), especialmente do sangue tipo O, universal.

O próximo passo no desenvolvimento de sangue in vitro compreenderá a injeção do produto em cobaias, antecedendo a sua experimentação em seres humanos, ainda sem previsão para ocorrer. O maior obstáculo encontrado pela ACT para levar a pesquisa adiante não tem natureza científica e sim econômica. Depois de reduzir despesas e o número de funcionários a modestas 12 pessoas, a ACT subsiste com US$ 250 mil, obtidos em agosto em troca do licenciamento da tecnologia para a BioTime (Alameda, CA), fundada por um ex-executivo da empresa. Espera, assim, sobreviver independentemente da esperada concessão de recursos, totalizando US$ 5,7 milhões, solicitados no final de 2007 a uma agência de fomento de pesquisas ligada ao Pentágono, interessado em fontes de sangue para utilização em cenários de guerra. A ACT admite seu pessimismo com relação ao apoio governamental em face do conservadorismo que caracteriza a gestão Bush e que provavelmente não se alterará na hipótese de vitória republicana nas eleições de novembro próximo.

Por via das dúvidas, a ACT dedica-se também ao desenvolvimento de células vermelhas obtidas de células-tronco pluripotentes induzidas, nova fonte de células-tronco originadas de células cutâneas comuns que, por manipulação genética, são reprogramadas para retornar ao estado embrionário.

Entrementes, a FDA, como que conformada com o inevitável avanço das terapias com células-tronco, sinaliza para os próximos meses a edição de normas para a realização dos primeiros ensaios clínicos em seres humanos. Em compasso de espera, encontram-se empresas, como a Geron (Menlo Park, CA), que desenvolve células embrionárias com a capacidade de reparar lesões em cordões espinais, a Neuralstem (Rockville, MD), cujas células-tronco, derivadas de fetos humanos doados, poderão substituir células nervosas do cordão espinal na doença de Lou Gehrig, e a própria ACT, aguardando pelo sinal verde da agência reguladora para iniciar os ensaios clínicos com células-tronco embrionárias capazes de recuperar a visão em vítimas de degeneração macular. Ainda distante alguns anos de ensaios clínicos humanos, a Novocell (San Diego, CA) também espera a regulamentação para dar seqüência ao desenvolvimento de células-tronco para tratamento de diabetes.

Ésteres de aciclovir: pró-fármacos de pró-fármaco

	Fármacos como valaciclovir são pró-fármacos duplos, pois o aciclovir liberado por hidrólise in vivo também é pró-fármaco. A definição se aplica, pois a forma ativa do antiviral, cuja estrutura corresponde à de um falso nucleosídio, contendo guanina ligada a uma estrutura linear no lugar do carboidrato ribofuranose, é produzida somente após a fosforilação da molécula por timidina quinase expressa pelo vírus, cuja eficácia fosforilante em nucleosídios é cerca de 3 mil vezes superior à da enzima humana correspondente. O monofosfato de guanosina acíclico, formado em lugar da versão cíclica (cGMP), sofre nova fosforilação, desta vez pela ação de quinases celulares, convertendo-se em trifosfato. Como as polimerases virais são incapazes de diferenciar estruturalmente o falso substrato do trifosfato de guanosina cíclico (cGTP), incorporam o metabólito derivado de aciclovir ao DNA viral. Como não possui a estrutura carboídrica e muito menos a hidroxila na posição 3’, o aciclovir fosforilado (aciclo-GTP) não permite o prolongamento na cadeia de ácido nucléico à qual é incorporado, interrompendo a proliferação do vírus. A baixa toxicidade humana do aciclovir decorre do fato de a DNA polimerase viral apresentar pelo menos cem vezes mais afinidade pelo aciclo-GTP do que a polimerase celular.
Pró-fármacos produzidos na formação de ésteres ou amidas favorecem a absorção gastrintestinal e liberam lentamente as formas ativas de drogas, reduzindo o número de doses diárias.