t  é  c  n  i  c  a

Cuca Jorge

 Microgrânulos pôem liberação de ativos sob controle

Marcello Nitz, Mário Moffa  e Lupércio Calefe
É premente a necessidade de a indústria farmacêutica nacional inovar para sobreviver em um mercado cada vez mais competitivo, protegido por um número cada vez mais restritivo de patentes e inundado por matérias-primas e produtos asiáticos. Nesse contexto, combinar bom preço e elevada qualidade, valorizando os produtos, é um desafio constante, que exige investimento em inovação tecnológica.

Uma das inovações possíveis é o desenvolvimento de fórmulas com base em pellets. No mercado farmacêutico nacional não se pode afirmar que a administração de medicamentos na forma de pellets ou microgrânulos seja uma novidade, pois há vários desses produtos comercializados. Porém, grande parte do que existe é importado. Há, portanto, um enorme espaço ainda não explorado para o desenvolvimento nacional de medicamentos administrados por microgrânulos, especialmente quando se deseja uma liberação modificada.

Equipamento industrial usa o processo
 Wurster para revestir grânulos

As vantagens dos microgrânulos em comparação aos comprimidos estão associadas ao fato de eles serem um sistema múltiplo e de geometria quase esférica. Com uma área específica maior para a difusão da droga, consegue-se melhor liberação e absorção do medicamento. Com um sistema múltiplo, obtém-se uma distribuição maior no trato gastrointestinal, aumentando a biodisponibilidade e

diminuindo as irritações locais. Outro ponto que merece destaque é o fato de se garantir um determinado perfil de liberação com base em um comportamento médio de várias unidades administradas em uma mesma dose. Essa mesma confiabilidade nem sempre é alcançada com os comprimidos.

O ajuste do perfil de liberação do fármaco presente nos grânulos é geralmente conseguido com a utilização de polímeros especiais, que podem ser incorporados à massa dos pellets ou numa camada externa de recobrimento. Essa segunda opção, de recobrimento polimérico, é a mais utilizada.

De forma simplificada, pode-se separar a tecnologia de “peletização” em duas etapas: a primeira, de obtenção dos grânulos com o princípio ativo, e a segunda, de recobrimento, responsável por conferir o perfil de liberação modificada à fórmula. Neste artigo será apresentada uma discussão sobre essas duas fases, abordando tanto aspectos do produto como do processo.

Cuca Jorge

Amostras de fármacos na forma de microgrânulos

Como são feitos os microgrânulos – São basicamente duas as formas de se produzir microgrânulos com princípio ativo: por ganho de camada ou por extrusão-esferonização.

O processo por ganho de camada parte de um microgrânulo inerte, geralmente com base em sacarose e/ou amido e celulose. Por um processo de recobrimento por atomização em leito fluidizado, o microgrânulo recebe uma camada de princípio ativo. Por cima dessa camada, pode-se aplicar um recobrimento protetor para separar o ativo da camada seguinte, responsável por modificar a liberação. Esse processo está esquematizado na Figura 1. Descrição mais detalhada sobre essas operações de recobrimento é apresentada mais adiante neste artigo.

Veja na Figura 2 um microgrânulo cortado ao meio, no qual se percebe com clareza a camada externa que contém o princípio ativo.

A presença do ativo na camada externa do núcleo pode representar uma velocidade maior de dissolução, pois não depende do processo de difusão do ativo através do grânulo. Por meio dessa técnica, porém, obter uniformidade no teor de ativo incorporado é um desafio. Por isso, o processo de extrusão-esferonização, descrito em seguida, vem sendo cada vez mais utilizado.

Extrusão-esferonização – O processo por extrusão-esferonização parte de uma mistura mais complexa que já contém o fármaco incorporado à fórmula. A massa granulada por via úmida em granulador convencional ou high-shear passa por um extrusor (ver Figura 3), de onde são obtidos finos cordões, depois esferonizados num disco rotativo corrugado. Após essa etapa, o material é seco e classificado.

Pelo fato de o ativo estar incorporado e distribuído na massa do grânulo, deve-se estar atento a eventuais problemas de incompatibilidade entre os excipientes escolhidos e o ativo da fórmula. Além disso, como a liberação do ativo depende de um processo de difusão, as propriedades físicas do núcleo — como geometria, densidade, porosidade e esfericidade — interferem significativamente no processo e devem ser conhecidas e controladas (SANTOS, 2006; MEHTA, 1989).

A celulose microcristalina (MCC) é o excipiente mais comumente empregado na produção de pellets por extrusão e esferonização. No entanto, é um material que não se desintegra com facilidade, o que dificulta a dissolução do princípio ativo, controlada por um processo de difusão. Quando se deseja uma dissolução

 Figura 3

Divulgação/Saymon Moffa

Massa sendo produzida por extrusão em equipamento de laboratório

mais rápida, procura-se combinar a MCC com outros diluentes, como amido e lactose. Ligantes, tensoativos e antiaderentes são também empregados na formulação dos pellets. A fórmula deve ser adequadamente

balanceada de modo que a massa seja apropriada para a extrusão e subseqüente esferonização e forneça pellets com boas características de friabilidade e dureza (HARRIS & GHEBRE-SELLASSIE, 1994; EERIKÄINEN & LINDQVIST, 1991). Além da formulação propriamente dita, as características do processo também são importantes para determinar as propriedades dos pellets. Importante citar o estudo de SANTOS et al. (2004), que apresenta uma revisão das principais variáveis tecnológicas relacionadas com a fabricação de pellets. Outra contribuição nesse sentido, mais voltada à operação de esferonização, é dada por BAERT et al. (1993).

O processo por extrusão-esferonização é mais reprodutível e com maior produtividade que o por ganho de camada. Consegue-se controlar melhor o tamanho dos pellets e o teor de ativo. O ganho de camada, por sua vez, não necessita dos equipamentos de extrusão e esferonização, já que o processo é todo realizado em leito fluido, o que pode representar uma significativa redução de investimento, uma vez que o mesmo leito usado para revestimento polimérico dos pellets pode ser empregado para a incorporação da camada de ativo.

 Recobrimentos – Os sistemas múltiplos ficam ainda mais interessantes quando recebem uma camada de revestimento polimérico. Nas formas farmacêuticas, a funcionalidade do recobrimento está geralmente  relacionada com a introdução

de uma barreira ao transporte de massa, visando, portanto, a uma liberação modificada do composto ativo do medicamento. A operação pode, ainda, ter o objetivo de mascarar sabor, melhorar a aparência do medicamento ou protegê-lo de agentes físicos, químicos ou microbiológicos.

SAKS & GARDNER (1997), em seu trabalho sobre o valor fármaco-econômico de drogas de liberação modificada, destacaram o grande potencial desses medicamentos, tendo em vista que eles podem ampliar a eficácia e diminuir os custos de tratamento. A redução de efeitos colaterais e a simplificação do regime de administração da droga são outras vantagens dignas de nota, também citadas no trabalho de KRÄMER & BLUME (1994).

 Os componentes principais de uma suspensão de recobrimento são: um polímero, um plastificante e um solvente aquoso ou orgânico. O polímero é o responsável pela barreira ou proteção do grânulo. O plastificante tem a finalidade de dar flexibilidade e maciez à película, promovendo também maior adesão.
Figura 5

Divulgação/Saymon Moffa

Microgrânulos revestidos

Além disso, o plastificante pode reduzir o tempo de processamento por diminuir a temperatura de formação do revestimento. A presença do plastificante também pode afetar a taxa de liberação do fármaco.

O solvente, por sua vez, deve ser selecionado tendo em vista o polímero empregado. Além disso, aspectos do processo devem ser considerados, haja vista que a substância escolhida deve facilitar a deposição dos materiais em suspensão sobre a superfície da partícula.

 

 

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