Do outro lado da moeda, é possível aproveitar efeitos colaterais para a criação de novas aplicações terapêuticas de medicamentos conhecidos. A estratégia barateia, encurta e facilita o licenciamento, pois os ensaios de metabolismo, toxicologia e uso clínico já foram realizados no licenciamento original. Também não é incomum o aproveitamento de fármacos licenciados como protótipos para o desenvolvimento, por meio de pequenas modificações químicas em suas estruturas, de novas moléculas, nas quais determinado efeito colateral, agora desejável, seja mais manifesto.
 

Da sedação à ereção - Exemplo histórico é o dos antipsicóticos tricíclicos fenotiazínicos, originados de pesquisa visando o desenvolvimento de anti-histamínicos e que originou a clássica difenidramina. Um derivado, prometazina, mostrou marcante atividade sedativa, com base na qual acabou originando família de antipsicóticos, a começar pela clorpromazina, em 1950 (Figura 1a). Outro caso é o dos antidepressivos serotoninérgicos (inibidores de recaptura de serotonina no sistema nervoso central), como paroxetina e fluoxetina, cujos efeitos colaterais incluem ejaculação retardada (em homens) e/ou anorgasmia (supressão de orgasmo, em ambos os sexos). Mais uma vez, o efeito foi otimizado, originando a dapoxetina (Priligy, do laboratório Alza, grupo Johnson & Johnson), atualmente em ensaios clínicos de fase III nos Estados Unidos, embora comercialmente já disponível em alguns países europeus, como Suécia e Finlândia (Figura 1b). O diazóxido, óbvio derivado do diurético clorotiazida, teve sua capacidade de bloquear canais de sódio no túbulo distal de néfrons modificada a fim de aumentar seu poder de elevar a permeabilidade de canais de potássio e, ao mesmo tempo, bloquear canais de cálcio na vasculatura arterial. Criou-se assim potente relaxante de vasculatura, usado como anti-hipertensivo (Figura 1c).

Um dos mais ilustres dentre os fármacos desenvolvidos com base no efeito colateral de outro é o citrato de sildenafil, o popular Viagra, da Pfizer, originalmente projetado como vasodilatador antianginoso, do antialérgico potencial zaprinast (Figura 1d). Sua propriedade de promover a ereção peniana foi relatada como efeito colateral por participantes de ensaio clínico, visando seu emprego no controle de angina do peito. O efeito chamou a atenção de pesquisadores da Pfizer, que, a partir de março de 1998, transformaram a molécula em mina de ouro.

Mais pelos - Minoxidila, anti-hipertensivo desenvolvido nos anos 70, mostrou-se contraindicada para mulheres pela sua indesejável, para elas, capacidade de promover o desenvolvimento de pelos (hipertricose), quando administrada por via oral. Daí surgiu sua bem-sucedida utilização tópica, no controle da calvície, que hoje supera em importância comercial a indicação original.

De modo aparentemente similar, o Bimatoprost, análogo de prostaglandina (PGFa2), aprovado pela FDA em 2006 para o controle de glaucoma, mostrou inesperada propriedade de escurecer, prolongar e engrossar os cílios dos que utilizam o produto na forma de solução oftálmica. Rebatizado pelo laboratório Allergan (Irvine, CA) de Latisse em lugar de Lumigan, nome original da especialidade antiglaucoma, o bimatoprost recebeu licença da FDA para a aplicação cosmética em dezembro de 2008, tornando-se o primeiro fármaco indicado para produzir efeito hiperciliar da história. O produto é disponível nos EUA sob prescrição médica.

Novos recursos permitem prever efeitos colaterais

Preocupada com os altos custos e riscos do desenvolvimento de novos fármacos, a indústria farmacêutica deposita esperanças em estudos que propiciem a capacidade de detetar efeitos colaterais no início do processo de criação de fármacos, evitando gastos desnecessários no desenvolvimento ulterior. Um desses projetos é o do, assim chamado, nariz molecular, planejado em conjunto pelas universidades escocesas de Glasgow e Stratclyde. Pesquisadores, liderados por Walter Kolch, do Beatson Institute for Cancer Research, de Glasgow, planejam injetar sensores nanométricos, capazes de quantificar alterações bioquímicas, incluindo aquelas promovidas pela presença de fármacos, em culturas de células de mamíferos. Alterações nos sensores seriam posteriormente avaliadas com a aplicação de raios laser sobre as células estudadas e a leitura do espectro Raman emitido pelas nanopartículas nestas circunstâncias. Numa etapa mais adiantada, o projeto propõe a incorporação de DNA codificando sensores bioquímicos ao material genético em células-tronco de camundongos. Estas poderiam, por sua vez, permitir a geração de cobaias transgênicas capazes de responder diretamente à presença de xenobióticos (moléculas estranhas ao organismo).

Subestruturas - Um grupo de pesquisadores ligado ao Instituto Indiano de Ciências, sediado em Bangalore, por sua vez, explora estratégia computacional para alcançar o mesmo objetivo. Os cientistas indianos analisam bancos de dados contendo informações estruturais tridimensionais de fármacos conhecidos, em busca de subestruturas (toxicóforos) que possam ser responsabilizadas por determinados efeitos colaterais. Exemplo prático aparece em artigo em prestigiada revista da American Chemical Society(1), no qual os autores correlacionam a ocorrência da torsade de pointes, variedade de arritmia cardíaca, com a presença e posicionamento de determinados grupos químicos na molécula. Núcleo aromático ligado a um átomo de nitrogênio protonizado, através de ponte etilênica, foi identificado como um dos grupos suspeitos de induzir a ocorrência da anomalia cardíaca, ao lado de grupos mais simples, como anéis aromáticos ligados a substituintes, como flúor ou 1-hidroxietila. Tais subestruturas são, de fato, encontradas em fármacos, como cisaprida, quinidina, dofetilida e sotalol, entre outros, todos considerados torsadogênicos. A técnica empregada, aplicada a um conjunto de 350 moléculas com atividade farmacológica, gerou taxa de acertos da ordem de 97%.

Semelhanças - Outra pesquisa, promovida por Peer Bork e equipe, do European Molecular Biology Laboratory, Heidelberg, Alemanha, utilizou computadores para descobrir características estruturais em fármacos comerciais, objetivando a detecção de efeitos colaterais que possam abrir novas possibilidades de emprego para as moléculas. Em artigo publicado em 2008(2), os pesquisadores relatam correlações entre vinte pares de fármacos comerciais, prevendo novos empregos com base na similaridade de seus efeitos colaterais. Ensaios in vitro realizados com nove destes pares confirmaram as previsões.

Um dos pares encontrados abrange o antidepressivo fluoxetina (Prozac) e o antiulcerogênico rabeprazol (Pariet). Embora os fármacos sejam empregados em função de suas capacidades inibitórias sobre a reabsorção de serotonina no SNC e sobre bombas de prótons no estômago, respectivamente, ambos demonstraram propriedades estimulantes sobre o receptor dopaminérgico D3, alvo de agentes antiparkinsonianos, como a hoje proibida pergolida (Celance). Da mesma forma, descobriram que o antidepressivo mirtazapina (Remeron) e o sedativo zaleplona Sonata), cujos mecanismos de ação básicos envolvem interação com o receptor de ácido ?-aminobutírico (gaba) e com o receptor adrenérgico a2 no sistema nervoso central, respectivamente, também são capazes de complexar com o receptor H1 da histamina, sugerindo uso potencial como antialérgicos.

(1)Chandra, N. et al. J. Chem. Inf. Model. 46(6):2478-86, 2006.
(2)Bork, P. et al. Science 321:263-6, 2008.

<<< Anterior