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Michael Nothenberg |
Aditivo inerte, ciclodextrina
agora mostra potencial terapêutico |
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Figura 1 |
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Foi na condição de aditivo solubilizante para um hormônio esteróide,
ensaiado no tratamento de uma moléstia rara, a doença de Niemann-Pick tipo C
(NPC), que a beta-ciclodextrina chamou a atenção de pesquisadores, que
acabaram atribuindo efeitos benéficos contra a doença, não ao fármaco e sim
ao aditivo. Especialistas em NPC, como John Dietschy, da Faculdade de
Medicina da Universidade Texas Southwestern (Dallas, TX), e Steven Walkley,
da Escola de Medicina Albert Einstein (Universidade Yeshiva, Nova York, NY),
demonstraram que camundongos geneticamente modificados para portarem NPC
apresentaram sobrevida dobrada em relação aos animais não tratados com
beta-ciclodextrina. Resultados similares foram obtidos em gatos por Charles
Vite, da Universidade da Pennsylvania (Philadelphia, PA).
Defeitos metabólicos – A ação terapêutica da beta-ciclodextrina é
atribuída à sua alta afinidade química pelo colesterol, um dos vilões na NPC.
A doença neurodegenerativa, cujo nome homenageia os doutores Albert Niemann
(1880-1921) e Ludwig Pick (1868-1944), é causada pela deposição do esteróide
em lisosomos – organelas contendo enzimas digestivas, localizadas no
citoplasma de células animais. O acúmulo de colesterol decorre de mutação
dos genes NPC1 e NPC2, localizados no cromossomo 18, associados à expressão
de proteínas responsáveis pelo transporte de colesterol através de
membranas. Transportadores afuncionais levam ao acúmulo do colesterol nas
organelas, seguido de intoxicação celular. Paralelamente, ocorre acúmulo de
glicoesfingolipídios (lipídios associados ao amino-álcool esfingosina –
especialmente cerebrosídios) no sistema nervoso.
As consequências são nefastas: vítimas, em sua maior parte crianças com
menos de dez anos de idade, o que explica o nome popular “Alzheimer
infantil” da NPC, perdem progressivamente o controle muscular, o equilíbrio
e a capacidade de andar. Paralelamente, tornam-se intelectualmente
incapazes, a ponto de perderem a capacidade da fala e deglutição, requerendo
alimentação por tubos. Depois surgem convulsões e, finalmente, a inevitável
morte, num processo que pode se prolongar por alguns anos.
O único fármaco disponível para o tratamento da NPC é o miglustato (Zavesca,
Actelion), inibidor da glicosilceramida sintase, enzima envolvida na síntese
de glicoespingolipídios. Foi introduzido em 2003 para combater a doença de
Gaucher tipo 1, caracterizada pelo acúmulo intracelular de
glicocerebrosídios. Depois de demonstrar capacidade de aliviar alguns
sintomas da NPC e retardar sua evolução, o medicamento obteve aprovação da
EMEA, agência reguladora da Comunidade Europeia, em 29 de janeiro passado,
tornando-se o primeiro fármaco indicado para o tratamento da moléstia. Ao
preço de cerca de US$ 200 dólares por comprimido, o tratamento custa cerca
de US$ 80 mil anuais por paciente.
Colesterol na mira – Não há dúvida quanto à ação de
betaciclodextrinas na NPC compreender captura e posterior remoção do
colesterol acumulado nas células. A falta de conhecimento dos detalhes deste
mecanismo não impede a realização de ensaios com ciclodextrinas contra
outras disfunções associadas ao excesso de colesterol. Somente a Fundação de
Pesquisas Médicas Ara Parseghian (Tucson, AZ), nome de um popular treinador
de futebol norte-americano, que perdeu três netos para a NPC, financia 26
pesquisas com ciclodextrinas, incluindo ensaios de atividade na doença de
Alzheimer e em doenças cardiovasculares.
As implicações do possível efeito de betaciclodextrinas sobre a doença de
Alzheimer são enormes, considerando a existência de 5 milhões de vítimas,
somente nos EUA. Uma das hipóteses mais recentes para a etiologia desta
moléstia aponta para a formação de agrupamentos de peptídios denominados
ß-amilóides em neurônios no sistema nervoso central, processo associado à
presença de quantidades elevadas de colesterol nas células. Estudos
realizados desde os anos 90 comprovam a capacidade de beta-ciclodextrina de
associar-se ao peptídio ß-amilóide, sugerindo o potencial do derivado de
amido no controle da doença.
Há, contudo, quem recomende cautela com o uso de ciclodextrinas no sistema
nervoso central. A revista Biochemical and Biophysical Research
Communications, 386(3):526-31, de 28 de agosto de 2009, da megaeditora
científica holandesa Elsevier, publicará artigo de pesquisadores da
Universidade Estadual do Arizona (Tempe, AZ) alertando para o risco da
ocorrência de “modificações drásticas” na cinética da agregação de
ß-amilóides, podendo acarretar alterações morfológicas nestes peptídios e
transformá-los em agentes citotóxicos.
Prevenindo a aids – A presença de colesterol em membranas de células
é essencial à propagação do vírus HIV, que utiliza “balsas” de esteróide
para entrar e sair de células. Com base nesta observação, James Hildreth, da
Faculdade de Medicina Meharry, de Nashville, TN, e colegas, que incluem o
farmacólogo pós-doutorando brasileiro Ihid Carneiro Leão, da Faculdade de
Medicina da Universidade Johns Hopkins (Baltimore, MD), confirmaram, em
artigo publicado em 27 de maio passado na revista Journal of Virology (doi:10.1128/JVI.00259-09),
que beta-ciclodextrinas podem proteger células de infecções pelo vírus em
função de sua capacidade de remover colesterol de membranas celulares.
Inicialmente, Hildreth adicionou o polissacarídio a uma cultura de células
saudáveis, verificando que estas não se mostraram susceptíveis ao HIV senão
após a remoção da substância do meio. Em camundongos, o pesquisador notou
que preparados tópicos contendo beta-ciclodextrina preveniram a transmissão
vaginal do vírus por células infectadas. Já em macacas, a formulação tópica
foi menos eficaz, talvez, teoriza Hildreth, por causa da dose de
micro-organismos infectantes aplicados, muito superior à encontrada no
fluido seminal. A causa do malogro também poderia ter sido a origem da
ciclodextrina empregada, distinta da anterior.
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Ciclodextrina anti-NPC inicia ensaios clínicos acelerados Quando suas duas filhas Addison e Cassidy, atualmente com quatro
anos de idade, começaram a mostrar sintomas da doença de Niemann-Pick
tipo C (NPC) em fins de 2007, Chris Hempel, proprietária de uma
agência de relações públicas de Reno, NV, iniciou campanha nacional
para tentar salvá-las do inevitável destino. Montou site na internet,
levantou nada menos que US$ 500 mil em contribuições, informou-se,
lendo a literatura científica disponível, contatou e contratou
cientistas envolvidos com pesquisas sobre a doença e, finalmente,
apelou a órgãos de saúde do governo norte-americano.
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