ciência que se originou o atraente conceito de medicina personalizada, segundo o qual as receitas médicas do futuro serão prescritas levando em conta o perfil genético do paciente, seja na escolha do tipo de fármaco, seja no estabelecimento de sua dose.

Alvos restritos - A tendência pela adoção da terapia individualizada é irreversível, opina o diretor-presidente da Eli Lilly, Sidney Taurel. Em palestra proferida na Universidade Estadual do Arizona (Tempe, AZ), relatada na edição de 20 de novembro de 2008 do diário Arizona Republic, o executivo declarou que os fármacos atualmente disponíveis, em sua maioria, funcionam bem em apenas 50% dos pacientes aos quais são administrados. A indústria farmacêutica – prossegue – tem interesse em focalizar ensaios clínicos com grupos menores e mais representativos de pacientes-alvo, acarretando reduções nos custos de licenciamento, maior eficácia dos fármacos desenvolvidos e menor probabilidade de remoção do mercado em face dos efeitos colaterais graves. Eventual economia nos ensaios clínicos seria, contudo, facilmente neutralizada por gastos adicionais na descoberta e desenvolvimento de biomarcadores, moléculas usadas na avaliação das respostas de pacientes às novas terapias.

Husseini K. Manji, vice-presidente da divisão de pesquisa e desenvolvimento em neurociências e dor da Johnson & Johnson, por sua vez, também considera inevitável o planejamento de fármacos úteis para grupos específicos de pacientes, tomando lugar dos atuais medicamentos de uso universal. A J&J e a Eli Lilly são associadas à Personalized Medicine Coalition (PMC), organização não-governamental fundada em novembro de 2004 e cujos objetivos incluem a disseminação da terapia sob medida nos Estados Unidos. É sintomático que a PMC inclua, entre centenas de membros como hospitais, universidades e instituições de pesquisa, laboratórios de ensaios clínicos, fabricantes de produtos e instrumentos para diagnósticos, seguradoras de saúde e nove das principais indústrias farmacêuticas e de biotecnologia, incluindo, além das duas farmas já citadas, Abbott, Amgen, Bristol-Myers-Squibb, GlaxoSmithKline, Endo e Genzyme.

Perfil genético – Após concluir, em 2003, a elucidação do genoma humano, envolvendo o sequenciamento de cerca de três bilhões de pares de nucleotídios e a identificação, até agora, de 22 mil a 23 mil genes, cientistas enfrentam desafio ainda maior: estabelecer correlações entre o código decifrado e manifestações de doenças. Se lograrem êxito – e estão logrando, embora a passos lentos, pelo fato de boa parte das moléstias estarem associadas a mais de um gene –, terão criado uma ferramenta diagnóstica com implicações notáveis, uma delas, a possibilidade de diagnóstico, ao nascer, de doenças que um indivíduo talvez só apresente no terço final de sua vida.

Assim, justifica-se, por exemplo, que mulheres na Inglaterra, onde cerca de 5% dos cânceres de mama e ovário é atribuída a defeitos nos genes BRCA-1 e BRCA-2, optem pela remoção preventiva dos órgãos caso detectem a mutação destes genes em seus perfis genéticos. Desta forma, evitam o aparecimento da doença, cuja aquisição tem probabilidade de 50% a 80% de ocorrer, só não sendo maior porque a mutação também ocorre em homens. Atualmente, o Serviço Nacional de Saúde britânico (NHS, em inglês) oferece testes para diagnóstico para mutações em genes BRCA para mulheres cujos parentes tenham sido vítimas de cânceres associados a estes genes. Já para a comunidade londrina de judeus asquenazi (originários da Europa Ocidental, em contraste com os judeus sefaraditas, de origem oriental), sabidamente vitimada por alta incidência de tumores de mama, ovário e próstata, o órgão estatal faculta a realização do teste de diagnóstico da mutação independentemente de histórico familiar.

Quimioterapia pioneira – Perfis genéticos também influenciam a natureza e a intensidade da quimioterapia antineoplásica de forma crescente. Pacientes submetidos, por exemplo, a terapias com mercaptopurina, empregada no tratamento de algumas leucemias e doenças autoimunes, podem ser previamente avaliados quanto à sua capacidade de metabolizar o fármaco, levando-se em conta que alguns indivíduos apresentam variação genética que os impede de produzir a enzima tiopurina metiltransferase, responsável pela degradação do agente. O teste, realizado em amostra de sangue, pode, assim, prevenir efeitos tóxicos graves produzidos por acúmulo de doses que seriam terapêuticas para a grande maioria dos pacientes.

Ensaio similar é recomendado a indivíduos tratados com irinotecano (Camptosar, Evoterin), quimioterápico utilizado na terapia de câncer coloretal. Neste caso, estabelece-se previamente a presença de polimorfismo no gene que expressa a enzima UDP-glicuronosiltransferase (UGT1A1), responsável pela metabolização do fármaco. Personaliza-se daí a dose, evitando acúmulo da droga no organismo, o que poderia resultar em depressão de medula óssea, infecções e morte. Ainda um último exemplo aplicado à oncologia é o teste da diidropirimidina desidrogenase, aplicado aos candidatos a tratamento com a popular fluoruracila (5-FU). A enzima, que responde pela degradação do fármaco, é, por vezes, subexpressa, resultando em intoxicação potencialmente fatal pelo quimioterápico.

Metabolismo hepático – A farmacogenômica começa a atuar em outras áreas, incluindo cardiologia, distúrbios do sistema nervoso central e tratamentos de doenças, como autismo e diabetes. Em alguns casos, o polimorfismo genético tem origens étnicas. Indivíduos oriundos do extremo oriente tendem a apresentar capacidade de metabolização reduzida para a rosuvastatina (Crestor, AstraZeneca), elevando o risco de ocorrência de miopatias e rabdomiólise, efeitos colaterais graves, por vezes fatais, de estatinas hipocolesterolêmicas. Nos Estados Unidos, a FDA passou a exigir em 2005 que bulas do medicamento recomendem a limitação da dose inicial para 5 mg/dia, em lugar dos habituais 10 a 20 mg/dia, para pacientes de origem asiática.

Em sua maior parte, estudos farmacogenômicos modernos focalizam o desempenho do citocromo P450, complexo enzimático sediado no fígado e responsável pela bioativação e/ou degradação da maioria dos fármacos conhecidos. Embora tenham sido identificadas mais de 50 enzimas integrantes do sistema, são relativamente poucas – conhecidas pelas siglas CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6 e CYP2D6 – as relevantes e cuja super ou subprodução, determinada por variantes genéticas, possam provocar baixa atividade ou toxicidade, respectivamente, de fármacos em doses terapêuticas. Alguns exemplos estão listados na Tabela 1.

O anticoagulante varfarina(*), causador de elevado número de acidentes hemorrágicos, teve sua bula modificada em 2007, com a incorporação, imposta pela FDA, de advertência sobre o risco da administração de doses não individualizadas para indivíduos portadores de variantes nos genes responsáveis pela expressão da enzima CYP2C9, metabolizadora do anticoagulante, e da vitamina K epóxidoredutase, enzima cuja inibição compreende o mecanismo de ação do fármaco (Figura 1).
 

Varfarina, pela semelhança estrutural com o substrato natural (KO), interage com a KO redutase, inibindo o processo de coagulação mediado pela vitamina K. Polimorfismo no gene que expressa a enzima se reflete sobre a eficiência do processo inibitório, reduzindo ou aumentando a sensibilidade da enzima com relação ao inibidor e estabelecendo a necessidade de doses maiores ou menores do anticoagulante, respectivamente. Variante polimórfica da enzima hepática CYP2C9, por sua vez, retarda a metabolização, requerendo a administração de doses reduzidas do fármaco.

Outra macromolécula sujeita a polimorfismo genético é a glicoproteína P, que, além de atuar como proteína de transporte, modulando a absorção de fármacos, como digoxina, ciclosporina e inibidores de proteases no trato gastrintestinal, renal e na barreira hematoencefálica, também atua como bomba de efluxo, favorecendo a remoção de metabólitos tóxicos do interior de células. A superexpressão da glicoproteína P pode tanto reduzir a absorção de fármacos quanto acelerar sua expulsão das células, resultando em malogro dos tratamentos. Por outro lado, a subexpressão do transportador pode ocasionar toxicidade por acúmulo intracelular dos agentes, caso estes não sejam administrados em doses menores.
 

Perfil genético: popularização aumenta, privacidade cai

Perfis genéticos, excetuadas as finalidades distintas, são análogos às análises de DNA já quase rotineiras nos meios forenses. Os preços dos testes desabaram nos Estados Unidos nos últimos dois anos. Atualmente, uma varredura de genoma, contendo informações relevantes sobre a saúde e doenças do interessado, custa cerca de US$ 500,00, cerca de dez mil vezes menos do que custava por volta do ano 2000. Como os preços continuam caindo, espera-se que o exame possa ser feito pelo equivalente ao que hoje se cobra por uma tomografia computadorizada dentro de alguns anos. Empresas como 23andme (Mountain View, CA), Navigenics (Foster City, CA) e deCode Genetics, (Reikiavic, Islândia), entre outras, oferecem o serviço sem restrições, diretamente ao usuário. É bom lembrar que o exame de genoma nestas condições ainda não é regulamentado nos Estados Unidos, havendo algum risco de ocorrência de interpretações errôneas ou mesmo de erros causados, a título de exemplo, por contaminação de amostras com DNA alheio.

Entretanto, o risco maior talvez esteja na ameaça à privacidade. Há quem pergunte se os perfis genômicos não sejam um passo a caminho de um “admirável mundo novo”, no qual informações sobre doenças e suas predisposições possam cair nas mãos de companhias de seguro e convênios médicos, que poderiam recusar coberturas, ou, ainda pior, do seu empregador atual ou futuro, levando a demissões e desemprego.

A possibilidade não passou despercebida do congresso norte-americano, que produziu legislação específica – Genetic Information Nondiscrimination Act – sancionada pelo presidente George W. Bush em 2008, proibindo o levantamento e uso de informações genômicas para fins de seguro e emprego. Resta saber se leis desta natureza seriam respeitadas em países onde CDs contendo dados sigilosos da Receita Federal sobre milhões de contribuintes são abertamente vendidos por camelôs nas esquinas das metrópoles.
 

(*) O nome oficial do anticoagulante no Brasil deveria ser mudado para warfarina por dois bons motivos: (1) a letra w foi introduzida no alfabeto oficial brasileiro a partir de 1 de janeiro de 2009; (2) O nome original warfarin foi conferido ao fármaco em 1946 pelo seu descobridor, Karl Paul Link (1901-1978), em retribuição ao patrocínio das pesquisas pela Wisconsin Alumni Research Foundation, sendo, pois, descabido aportuguesar uma abreviatura.

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