farmacêutica francesa, Hazal Finance, em 2001, acabou devolvendo a licença à Kowa. A comercialização da nova estatina na Europa, onde os trâmites para licenciamento foram iniciados em agosto de 2008, deverá ficar para a empresa italiana Recordati SpA.

Metabolismo diferenciado – Previamente conhecido pelas siglas NK-104, NKS-104 e P-872441, e pelos nomes itavastatina e nisvastatina, o novo agente demonstra possuir alta potência inibitória sobre a 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, alvo de todas as estatinas conhecidas. A eficácia mais elevada é atribuída, segundo a literatura divulgada pelo fabricante, à presença do grupo ciclopropila no lugar dos grupos isopropila ou metila encontrados nas moléculas concorrentes. Como que confirmando a maior potência, o novo fármaco será disponível para administração diária em comprimidos contendo apenas 1, 2 ou 4 mg de pitavastatina, doses inferiores às empregadas para as estatinas tradicionais, recomendadas em doses entre 5 e 80 mg diárias (Tabela 1). Outra de suas qualidades está na maior segurança propiciada pela metabolização diferenciada. Ao contrário do que ocorre com as demais estatinas, em sua maioria é metabolizada pela enzima CYP3A4, do complexo hepático citocromo P450, a pitavastatina é primariamente metabolizada pelas enzimas CYP2C9 e CYP2C8, propiciando a elevada biodisponibilidade de 80% da dose administrada. A baixa afinidade da pitavastatina pela CYP3A4 evita interações com outros fármacos metabolizados por esta enzima e que, quando administrados concomitantemente, podem provocar acúmulo de estatinas no plasma e as decorrentes manifestações tóxicas.

Ensaios clínicos atribuem à pitavastatina maior eficiência em elevar a concentração plasmática de HDL, o colesterol bom, em comparação com a da atorvastatina, embora esta última aparente alguma superioridade na capacidade de reduzir taxas plasmáticas da vilã LDL.

Novo antidiabético estreia na Europa

A nova estratégia de tratamento de diabetes do tipo 2 por meio de derivados do peptídio análogo ao glucagon, inaugurada em 2005 com o lançamento da exenatida (Bietta, Eli Lilly) nos EUA, foi reforçada em julho último com o licenciamento, para o mercado europeu, da liraglutida (Victoza, Novo Nordisk). O novo fármaco já está à venda na Inglaterra, Alemanha e Dinamarca e deverá ser disponibilizado progressivamente nos demais 24 países membros da Comunidade Europeia até o final do primeiro semestre de 2010.

O peptídio análogo ao glucagon (GLP-1, do inglês glucacon-like peptide-1) é membro do grupo de hormônios denominados incretinas, produzidos por células endócrinas do intestino em resposta à ingestão de alimentos. O GLP-1 tem entre suas funções a de estimular a secreção de insulina pelas células beta das ilhotas de Langerhans, no pâncreas, secundada pela igualmente útil (para pacientes diabéticos) capacidade de inibir a liberação do hormônio hiperglicêmico glucagon pelas células alfa, também localizadas nas referidas ilhotas pancreáticas. Tais propriedades, somadas à capacidade de reduzir o apetite, promovendo emagrecimento, além de diminuir os níveis plasmáticos de triglicérides, só não fazem do GLP-1 um fármaco atraente pelo fato de sua meia-vida de apenas dois minutos inviabilizar seu emprego como tal.

Origem monstruosa – A baixa estabilidade da GLP-1 no organismo reforçou a importância da descoberta do endocrinologista John Eng, do Centro Médico da Administração de Veteranos do Bronx, em Nova York, que, em pesquisas realizadas no deserto do Arizona em 1992, isolou um peptídio, que denominou exendina-4, da saliva de um lagarto local, o monstro de Gila (Heloderma suspectum). Em pesquisas posteriores, Eng descobriu que o composto isolado apresenta propriedades semelhantes às do GLP-1, com uma diferença fundamental: resiste às enzimas plasmáticas por quase uma hora, ainda insuficiente para um bom antidiabético, mas um excelente ponto de partida para seu desenvolvimento. Ante o desinteresse da instituição para a qual trabalhava, Eng licenciou sua descoberta para a modesta Amylin Pharmaceuticals (San Diego, CA) em 1996. Esta, por sua vez, associou-se, em 2002, à Eli Lilly, escolhida entre diversas empresas candidatas a participar do projeto. Do desenvolvimento conjunto resultou a exenatida, peptídio sintético composto de 39 aminoácidos, 50% dos quais apresentando homologia com o GLP-1, com meia-vida de aproximadamente duas horas.

Associações – A exenatida é administrada por via subcutânea por meio de um autoinjetor fornecido pelo fabricante, duas vezes ao dia, imediatamente antes das refeições, elevando e sustentando a taxa plasmática de insulina após dez minutos e durante uma a duas horas. Segundo a FDA, a exenatida deve ser usada em associação com hipoglicêmicos tradicionais, como biguanidas, sulfonilureias e tiazolidinodionas, entre outros, promovendo efeito hipoglicêmico acima daquele possível com as doses seguras destes agentes. Ensaios clínicos também atribuem ao fármaco a capacidade de prevenir a ocorrência de choques hipoglicêmicos, risco associado ao uso dos demais antidiabéticos, uma vez que o efeito farmacológico dos análogos ao GLP-1 se manifesta de forma proporcional à taxa glicêmica dos pacientes.

A liraglutida, o novo análogo de GLP-1, supera a exenatida na meia-vida – 11 a 15 horas – permitindo administração de apenas uma dose diária aos pacientes. Para obtê-la, a Novo Nordisk partiu do GLP-1 nativo (30 aminoácidos) modificando apenas um aminoácido (arginina em lugar da lisina) e incorporando cadeia graxa de 16 átomos na posição 16 do peptídio, por meio de uma ponte formada por glutamato (Figura 1).

A maior lipofilicidade conferida pela extensão da cadeia permite à molécula associar-se à albumina em tecidos e na circulação, propiciando prolongamento na atividade do fármaco em função da liberação gradual pela proteína plasmática e da eliminação mais lenta pelos rins.

Embora tenha demonstrado eficácia superior à de outros hipoglicemiantes, inclusive exenatida, em ensaios clínicos, a liraglutida poderá enfrentar dificuldades para ser licenciada nos Estados Unidos. Um possível obstáculo reside na ocorrência de casos de pancreatite aguda em pacientes submetidos à exenatida, levando a FDA a exigir a incorporação de uma advertência sobre o risco nos rótulos do produto em agosto de 2007. Há também alguma preocupação com relação à possibilidade de a liraglutida induzir tumores na glândula tireóide. Tais ocorrências parecem, contudo, associadas a mecanismo bioquímico exclusivo de camundongos e demais roedores empregados em ensaios pré-clínicos.

Uma por semana - A família de antidiabéticos análogos ao GLP-1 deverá evoluir nos próximos anos. A Eli Lilly, em associação com a já citada Amylin e a Alkermes, Inc. (Cambridge, MA), especialista no desenvolvimento de produtos de liberação retardada, desenvolve um sucessor para a exenatida. O novo medicamento, já em ensaios clínicos, poderá ser injetado uma vez por semana, além de oferecer o dobro da eficácia hipoglicêmica do antecessor, maior poder de emagrecer seus usuários e menor probabilidade de causar efeitos gastrintestinais indesejáveis, particularmente náuseas.

Outro análogo de GLP-1 de administração semanal em ensaios clínicos é a taspoglutida (R1583). Os direitos mundiais sobre o fármaco, desenvolvido pela parisiense Ipsen Pharma, foram cedidos à F. Hoffman-LaRoche (Basileia, Suíça) em 2006, com exceção do Japão e da França, onde haverá compartilhamento comercial com os grupos Teijin e a Ipsen, respectivamente.

<<< Anterior