incomparavelmente maior ao de vítimas da  recém-chegada gripe suína. Somente o Staphylococcus aureus, resistente à meticilina (MRSA, em inglês), identificado há cerca de três décadas nos Estados Unidos e hoje cosmopolita, mata algo como 18 mil pacientes por ano somente nos EUA. Na Europa, estima-se que hospitais, origem da maior parte das infecções por micro-organismos resistentes a antibióticos, infectem anualmente dois milhões de pacientes, levando 175 mil deles à morte.

A falta de antibióticos eficazes para um número crescente de doenças, particularmente pneumonia, tuberculose e infecções intestinais, foi objeto de estudo preparado por professores da The London School of Economics and Political Science (LSE), apresentado em 17 de setembro último em Estocolmo, durante conferência sobre antibióticos, patrocinada pela Suécia, país que assumiu a presidência rotativa da União Europeia em julho passado. O relatório, com 200 páginas, alerta para a importância da racionalização do emprego de antibióticos a fim de evitar o surgimento e disseminação de resistência aos agentes disponíveis. Chama também a atenção para a urgência no desenvolvimento de fármacos, sugerindo fórmulas para o estímulo de novas descobertas.

Baixa lucratividade – Entre as principais causas da disseminação da resistência, o relatório da LSE aponta a inútil e equivocada prescrição de antibacterianos para infecções virais. A prática decorre da dificuldade e demora na determinação de diagnósticos diferenciais, bem como do temor de muitos clínicos de ter de enfrentar ações judiciais por causa de supostos erros médicos. Para complicar o quadro, ocorre a venda indiscriminada, sem receita, de antibióticos, praticada por farmácias em diversos países.

A indústria farmacêutica, por sua vez, não esconde um certo desinteresse no desenvolvimento de agentes anti-infecciosos. Vale mais a pena investir em produtos de uso diário ao longo de anos ou mesmo décadas, a exemplo de agentes cardiovasculares antidiabéticos ou psicofármacos, do que em antibióticos, geralmente administrados por apenas uma ou duas semanas e cujos ciclos de vida útil são encurtados pelo surgimento de micro-organismos resistentes.

Para os especialistas da LSE, a solução está em estimular o desenvolvimento de novos antibióticos por meio de incentivos à indústria, como a concessão de proteção patentária extendida. Política similar se mostrou bem-sucedida em 1983, com a implementação do estatuto dos fármacos órfãos nos Estados Unidos, segundo o qual empresas que desenvolvem agentes ativos contra doenças raras, geralmente causadas por defeitos genéticos, afetando menos de 200 mil indivíduos nos EUA (doenças órfãs), beneficiam-se de prolongamento da validade da patente por sete anos, além dos vinte anos de exclusividade normalmente concedidos. Legislações similares foram desde então implementadas na Europa, Austrália e Japão. No caso dos antibióticos, a LSE propõe ainda estímulo patentário cruzado, com a possibilidade de transferência do bônus para fármacos de diferentes classes, não excluindo os lucrativos blockbusters, que podem render bilhões de dólares por ano.

Para empurrar a pesquisa básica, geralmente praticada por pequenas ou médias empresas de biotecnologia, caberia, ainda segundo a LSE, instituir isenções fiscais e programas de financiamento. Para tanto, recomenda o relatório, bastaria direcionar mais recursos especificamente para a pesquisa de antibióticos. A sugestão passa ao largo dos modestos US$ 16,9 milhões reservados pelo governo dos Estados Unidos para programas de combate à resistência a antibióticos pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças no orçamento do último ano fiscal norte-americano, encerrado em 30 de setembro passado. O montante representa menos de 1% do US$ 1,5 bilhão solicitado pela administração Obama ao Congresso para o combate ao vírus H1N1.

Ceftobiprol – Atualmente contando com a vancomicina, antibiótico glicopeptídico introduzido em 1958 pela Eli Lilly, como a última trincheira no combate aos estafilococos resistentes à meticilina, a medicina aguarda a aprovação de novas armas para o combate deste e de outros micro-organismos Gram-positivos.

Entre as novidades, está o ceftobiprol (Zeftera), cefalosporina dita de quinta geração, indicada para o tratamento de infecções por MRSA, Strepcoccus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e enterococos resistentes a penicilinas. O novo antibiótico foi descoberto pela suíça Basilea Pharmaceutica, fundada em 2000 após a desistência da Roche em atuar no mercado de antibióticos, e desenvolvido pela Cilag International, do grupo Johnson & Johnson. É disponível no Canadá, Ucrânia e na Suíça e encontra-se em diferentes estágios de licenciamento nos Estados Unidos, Comunidade Europeia, Austrália, Rússia e África do Sul.

Mixopironina – Com potencial para substituir as hoje quase obsoletas rifamicinas dos anos 60 no tratamento de tuberculoses multirresistentes, anuncia-se nova classe de antibióticos inibidores da RNA polimerase, enzima responsável pelo processo de transcrição da informação genética do DNA para o RNA mensageiro. Segundo pesquisadores da Universidade Rutgers (New Brunswick, NJ), em artigo publicado na revista Cell, de 17 de outubro de 2008, três membros da classe, mixopironina, coralopironina e ripostatina, obtidos de material isolado de bactérias do solo em 1983, atuam sobre a RNA polimerase em sítio distinto daquele visado pelas rifamicinas, também inibidores da enzima, evitando a ocorrência de resistência cruzada entre os antibióticos. Após a síntese química integral de membros das alfa-pironas – nome coletivo conferido à classe –, relatada em 1998, os pesquisadores já obtiveram doze derivados sintéticos mais ativos que o protótipo mixopironina. Depois de bem-sucedidos em ensaios de toxicidade em animais, alguns poderão chegar ao estágio de ensaios clínicos dentro de cinco anos.

Triazinas – Outra nova classe de antibióticos, com poder para abater bactérias Gram-positivas multirresistentes, foi descrita na edição de 27 de setembro último da revista Nature Chemical Biology. O protótipo, MAC-13243, é derivado triazínico, selecionado após triagem de cerca de 50 mil moléculas de pequeno porte, em busca de inibidores de crescimento em culturas de Escherichia coli. Segundo pesquisadores da universidade canadense McMaster (Hamilton, Ontario), autores da descoberta, o composto demonstrou a capacidade de inibir a funcionalidade da proteína LolA, envolvida no transporte de lipoproteínas através da membrana celular bacteriana, mecanismo inédito entre os antibacterianos conhecidos. Estudos sobre a relação estrutura-atividade da nova classe de antibacterianos mostraram a essencialidade do grupo tiobenzila com átomo de cloro ou bromo em posição para. O grupo dimetoxifenetila, situado no lado oposto do anel triazínico parece supérfluo, podendo ser substituído por uma simples metila, sem perda da atividade antibacteriana (Tabela 2).

Hipermutação – Um mecanismo observado em bactérias, que mostram capacidade de acelerar a geração de mutações genéticas em busca de formas resistentes a antibióticos que ameacem sua sobrevivência, poderá se tornar outra futura fonte de antimicrobianos. Publicada na edição de abril de 2006 da revista Scientific American, a descoberta de Floyd E. Romesberg e equipe, do Instituto de Pesquisas Scripps (La Jolla, CA), parte da capacidade previamente demonstrada de bactérias estressadas, depois de tentarem reparar os danos causados por antibióticos às quais são sensíveis, de disparar um processo de mutações defensivas aceleradas. O processo envolve a ativação de genes que expressam proteínas em cuja presença a taxa de mutações se torna até 10 mil vezes mais rápida do que durante processos normais de replicação.

É como se as bactérias subitamente tentassem mudar de identidade, descreve o pesquisador, que exemplifica o processo na ação do antibacteriano ciprofloxacino sobre a bactéria Escherichia coli. Na presença do “cipro” e de outras fluorquinolonas, bactérias podem assumir mutação que impede o fármaco de cumprir sua missão letal, inativando o alvo, a enzima girase, responsável pela estabilização do DNA no familiar formato helicoidal.

O mérito de Romesberg está na proposta de desligar o processo que dispara as mutações. No caso da E. coli, determinou-se que a hipermutação é desencadeada pela ativação de uma proteína denominada LexA, que, por sua vez, induz DNA polimerases a produzir mutações. Desenvolvida a molécula capaz de bloquear a ativação da LexA, estaria criado um fármaco que, administrado em associação com antibacterianos, como fluorquinolonas, inibiria a formação de cepas resistentes.
O desafio está a cargo da Achaogen, fundada em São Francisco em fins de 2004 por iniciativa de Romesberg e dois colegas. A empresa espera solicitar a concessão da licença IND (Investigational New Drug) para candidatos a fármacos inibidores de hipermutação no FDA ao longo de 2010, o que permitirá o início de pesquisas clínicas, sob o patrocínio do Departamento de Defesa dos Estados Unidos. Paralelamente, a Achaogen se dedica ao desenvolvimento de “neoglicosídios”, nova classe de antibióticos com desempenho antibacteriano considerado superior ao dos aminoglicosídios ora em uso. O principal membro da nova classe, ACHN-490, é objeto de ensaios clínicos em fase I desde o início de 2009.

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